NOVOS ANTICOAGULANTES
3.1. INIBIDORES INDIRECTOS DO FACTOR Xa
Fondaparinux (Arixtra®)
Foi o primeiro inibidor do factor Xa aprovado na profilaxia na cirurgia ortopédica major em 2001. Em 2004 foi aprovado para tratamento do tromboembolismo venoso, e mais recentemente, foi provada a sua eficácia nos síndromes coronários agudos.
Pentassacárido sintético, inibidor selectivo e indirecto do factor Xa, através da antitrombina. A neutralização do factor Xa inibe a geração de trombina, prevenindo a formação do trombo sem exercer um efeito directo anti-trombina. Não inibe o factor Xa no complexo da protrombinase e portanto, não inibe completamente o factor Xa.
Não apresenta interacção com o factor plaquetário 4 (PF4), não tendo sido descrita trombocitopenia associada ao uso de fondaparinux.
Biodisponibilidade após injecção sub-cutânea de quase 100%, com semi-vida de cerca de 17 horas (independente da dose) permitindo uma administração diária. Concentração plasmática máxima obtida 1 a 3 horas após administração sub-cutânea. É de eliminação renal.
Não existe antídoto. No entanto, pode ser usado factor VIIa recombinante para reverter parcialmente os seus efeitos.
Dose profiláctica: 2.5 mg sub-cutânea uma vez ao dia;
Dose terapêutica: 7.5 a 10 mg subcutânea uma vez ao dia, dependendo do peso corporal.
Na dose profiláctica não prolonga o TTPA, embora em dose terapêutica prolongue ligeiramente TTPA. Monitorização pode ser efectuada pelo teste de actividade anti-Xa calibrado com o fondaparinux (na suspeita de sobre ou submedicação, na insuficiência renal e nas complicações hemorrágicas). Em amostras obtidas 4 horas após injecção sub-cutânea, o nível de actividade terapêutica é de 0.7-1.8 mg/mL.
Doses devem ser reduzidas em doentes com doença renal ou em idosos com diminuição da função renal dependente da idade, e não deve ser usado em doentes com menos de 50 Kg de peso corporal.
Eficácia e segurança não estabelecida na criança.
Foram vários os ensaios clínicos publicados (Pegasus, Artemis, Ephesus e outros) que mostraram ser o fondaparinux no mínimo tão eficaz na prevenção do tromboembolismo venoso como as HBPM, uma vez ao dia na dose 2.5 mg a iniciar 6 horas após a cirurgia, na cirurgia ortopédica major e cirurgia abdominal. Está no entanto, associado a risco de hemorragia superior ao das HBPM. Nos estudos Matisse, a eficácia e a segurança do fondaparinux foi no mínimo semelhante à HBPM no tratamento da TVP e EP. Nos Síndromes coronários agudos, foi avaliado nos estudos Oasis, tendo mostrado a sua eficácia e segurança.
Idraparinux
Pentassacárido sintético de 2ª geração, derivado hipermetilado do fondaparinux, com uma grande semi-vida (80-140 horas) o que permite uma única administração semanal, sem monitorização. A biodisponibilidade por via sub-cutânea é praticamente de 100%. Não é metabolizado e é de eliminação renal.
Foi avaliado na dose de 2,5 mg / semana, em estudos de fase III (van Gogh-DVT e van Gogh-PE) em doentes com TVP e EP. Nestes estudos, mostrou não ser inferior a terapia convencional (HBPM seguida por ACO com RNI 2-3) na TVP, mas foi inferior nos doentes com EP.
Num outro estudo (van Gogh-Extension), comparou-se o idraparinux com placebo, numa extensão de 6 meses de profilaxia, após 6 meses de tratamento anticoagulante com HBPM e ACO, ou idraparinux. Este estudo mostrou que o idraparinux previne a recorrência do TEV, mas com aumento do risco de hemorragia major (3,7%) em relação ao grupo de placebo.
Um outro estudo (Amadeus), que comparou o idraparinux com os ACOs na prevenção do tromboembolismo em doentes com FA, foi interrompido precocemente por hemorragia excessiva no grupo tratado com idraparinux (19,7 versus 11.3 por 100 doentes-ano), apesar de não ter mostrado inferioridade em termos de eficácia em relação aos ACOs.
Devido à preocupação com a hemorragia excessiva, o desenvolvimento do idraparinux foi suspenso, encontrando-se em avaliação uma versão biotinada, capaz de ser neutralizada em caso de hemorragia excessiva.
Idrabioparinux
O idrabioparinux (SSR 126517) é uma versão biotinilada do idraparinux e com as mesmas características farmacológicas mas que permite a neutralização da actividade anti-Xa, pela administração de avidina intravenosa que actuaria como antídoto. A fracção de biotina permite reverter os efeitos anticoagulantes, pela avidina, uma proteína derivada da clara do ovo e que se liga com grande afinidade à biotina para formar um complexo estável que é eliminado por via renal em minutos.
Encontra-se em avaliação em estudos de fase III na TVP e EP. Também no estudo Borealis-AF, a varfarina é comparada com o idraparinux biotinilado, para poder reverter o efeito do idraparinux com avidina em caso de hemorragia
3.2. INIBIDORES DIRECTOS DO FACTOR Xa
Rivaroxaban (Xarelto®)
Aprovado em Setembro de 2008 pela EU, foi o primeiro inibidor directo do factor Xa aprovado para prevenção do tromboembolismo venoso.
Inibidor potente e selectivo do factor Xa, ao inibir o centro activo do factor Xa de forma reversível e competitiva. Inibe o factor Xa livre, unido à fibrina e no complexo da protrombinase.
É absorvido por via oral com biodisponibilidade superior a 80%. Tem pico plasmático às 3 horas e semi-vida plasmática de 5-9 horas em jovens e 11-13 horas em doentes mais velhos.
É metabolizado no fígado (2/3 do fármaco) pelo citocromo P3A4, sendo que metade dos metabolitos inactivos são eliminados por via renal e a outra metade pelas fezes. A sua excreção intestinal é mediada pelo menos em parte, pela proteína transportadora P-glicoproteina (P-gp). O 1/3 do restante fármaco activo é eliminado pelo rim.
É administrado por via oral em doses fixas (10 mg) uma vez ao dia.
Não necessita de monitorização sendo seu efeito anticoagulante previsível. No entanto, prolonga o TP e o TTPA, embora o teste de actividade anti-Xa seja o melhor teste para a sua monitorização. Sem antídoto.
Devido à metabolização hepática, está contra-indicado na doença hepática grave. Deve também ser administrado com precaução na insuficiência renal, estando contra-indicado na insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min).
É substrato quer do CYP3A4 quer da P-gp. Assim, os inibidores potentes do CYP3A4 e da P-gp podem aumentar o nível plasmático do rivaroxaban. Não é pois recomendado o seu uso concomitantemente com os anti-fúngicos imidazólicos (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e os inibidores da protease do VIH (ritonavir). Também os indutores do CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) podem levar à redução das concentrações plasmáticas do rivaroxaban, pelo que devem ser usados com cuidado.
Está contra-indicado em mulheres grávidas ou a amamentar.
Nos 4 estudos Record (estudos de fase III) foram avaliados mais de 12500 doentes submetidos a cirurgia ortopédica major (prótese da anca e joelho). O rivaroxaban 10mg/dia iniciado 6-8 horas após a cirurgia foi superior à enoxaparina na dose de 40mg/dia e na dose de 30mg 2xdia, sem aumento do risco hemorrágico. No tratamento do TEV em fase aguda, o estudo Einstein comparou 15mg de Rivaroxaban 2 vezes ao dia, durante 3 semanas seguido por 20 mg 1 vez ao dia durante 3, 6 ou 12 meses provou ter uma eficácia semelhante à terapêutica convencional ,enoxaparina seguida de AVK.,com uma segurança comparável. No estudo de extensão do tratamento da TVP após 12 meses EINSTEIN EXT os resultados parecem muito favoráveis comparados com placebo.Está em avaliação, do rivaroxaban na prevenção cardioembólica na fibrilhação auricular (Rocket AF), e na prevenção secundária no síndrome coronário agudo (Atlas).
Actualmente o rivaroxaban encontra-se unicamente aprovado na prevenção do tromboembolismo venoso em doentes adultos sujeitos a artroplastia electiva da anca e do joelho.
Apixaban
Inibidor do factor Xa promissor, com boa relação risco-benefício.
Tal como o rivaroxaban, é um inibidor selectivo e reversível do centro activo do factor Xa, inibindo tanto o factor livre como o complexado. Igualmente é absorvido por via oral e apresenta uma biodisponibilidade superior a 50%. Tem pico plasmático às 3 horas e semi-vida plasmática de 9-14 horas. Metabolização no fígado por mecanismo dependente do CYP3A4. Excretado por via renal em 25%, o restante pelas fezes. Tem a vantagem em relação aos outros novos anticoagulantes de não ser tão afectado pela insuficiência renal.
Foi avaliado em estudos de fase III (Advance) na prevenção do TEV na cirurgia ortopédica com bons resultados de eficácia e segurança. Encontra-se em avaliação em estudos de fase III no tratamento do TEV (Amplify), na prevenção cardioembólica em doentes com FA (Aristotle e Averroes), prevenção secundária nos SCA (Appraise 2), e prevenção do TEV em doentes médicos hospitalizados (Adopt).
3.3. INIBIDORES DIRECTOS DA TROMBINA
3.3.1. INIBIDORES DIRECTOS DA TROMBINA – Via parental
Lepirudina (Refludan®)
A lepirudina é uma hirudina recombinante que inibe directamente a trombina ao unir-se ao seu sítio activo e ao exosítio 1 (local de união à fibrina) de forma irreversível. Não requer a presença de antitrombina, e pode inactivar a trombina livre e adsorvida.
Não interagem com o FP4, pelo que não provocam trombocitopenia. Assim, o seu uso está aprovado na trombocitopenia induzida pela heparina como anticoagulante alternativo.
Administração parental, em bolus intravenoso, seguido de infusão contínua ajustada pelo TTPA:
– Infusão inicial de 0.1 a 0.15mg/Kg/hora IV (TTPA 1.5-2.5 x normal), com ou sem bolus inicial de 0.1 a 0.4mg/Kg
A omissão do bolus inicial, reduz o risco de acumular dose em doentes com insuficiência renal moderada não reconhecida, e reduz risco de anafilaxia. Bólus apenas nos casos de tromboses extensas e graves, e na ausência de insuficiência renal.
Semi-vida de 1-2 horas em perfusão e.v., dependente da função renal.
Eliminação renal com marcada diminuição de dose se insuficiência renal:
– creatinina entre 1.6-2.0 mg/dL – reduzir a perfusão em 50%;
– creatinina entre 2.0-3.0 mg/dL – reduzir a perfusão em 70%;
– creatinina >6.0 mg/dL – bolus de 0.1mg/Kg em dias alternados ou se TTPA <1.5.
Risco de anafilaxia (raro).
Se procedimentos invasivos, suspender perfusão 6 horas antes, e controlar com TTPA.
Pegmusirudin
Hirudina recombinante unida de forma covalente a 2 moléculas de poletilengicol (PEG) 5000 – PEG-hirudina.
Administrada por via intravenosa, tem semi-vida (cerca de 12 horas) muito superior à hirudina convencional (1-2 horas).
Argatroban
Inibidor directo reversível da trombina, que interactua com o seu sítio activo, mas não com o exosítio 1.
Tem semi-vida curta (cerca de 45 min), e é metabolizado pelo fígado.
Administração inicial intravenosa de 2 mg/Kg/min ajustada de forma a manter TTPA 1.5-2.5 x normal.
Uso limitado a doentes com trombocitopenia induzida pela heparina e insuficiência renal grave. Contra-indicado em doentes com doença hepática grave.
Bivalirudina (Hirulog)
Inibidor directo e reversível da trombina com semi-vida curta de 25 minutos.
Aprovada pela FDA em intervenções coronárias per-cutâneas em alternativa à heparina.
3.3. 2. INIBIDORES DIRECTOS DA TROMBINA – Via oral
Ximelagatran
Foi o primeiro inibidor directo da trombina por via oral. Retirado do mercado em 2006 por toxicidade hepática.
Os estudos clínicos mostraram eficácia e segurança comparáveis às HBPM e aos anticoagulantes orais.
Embora tenha sido retirado prematuramente devido a toxicidade hepática, mostrou evidências convincentes de que os novos anticoagulantes orais tinham potencial para substituir os ACO.
Dabigatran (Pradaxa®)
O dabigatran etexilato é um pró-fármaco do dabigatran que inibe a trombina de forma selectiva e reversível pela ligação ao seu sítio activo. É no tracto gastrointestinal e por acção de diferentes esterases, que se transforma na forma activa, dabigatran.
A biodisponibilidade por via oral é baixa (cerca de 6%). Apresenta pico plasmático às 2 horas e semi-vida de 8 horas após dose única, e de 14-17 horas depois de múltiplas doses.
É eliminado principalmente por via renal (80%), pelo que está contra-indicado na insuficiência renal grave. O restante é excretado por via biliar.
É administrado por via oral uma vez ao dia na dose de 220 mg (150 mg na insuficiência renal moderada, doentes com idade > 75 anos, e doentes com tratamento concomitante com amiodarona). No dia da cirurgia deve ser administrada metade da dose (1- 4 horas depois da cirurgia).
Tem baixo potencial de interacções medicamentosas. A amiodarona é um inibidor potente da proteína transportadora glicoproteina P (gp-P), que é um transportador do dabigatran etexilato, pelo que a dose deve ser inferior no uso concomitante das duas medicações. Está contra-indicado o uso simultâneo de quinidina e deve ser administrado com precaução juntamente com o verapamil, a claritromicina ou rifampicina. Não se recomenda o uso concomitante com clopidogrel e antagonistas dos receptores da GPIIbIIIa.
Contra-indicado também na doença hepática grave.
Não necessita de monitorização de rotina por perfil farmacocinético com escassa variabilidade de concentração plasmática.
Os tempos da coagulação (TT, o mais sensível, e TTPA e tempo de coagulação de ecarina – TCE, menos sensíveis) prolongam-se de forma paralela à curva de concentração plasmática do dabigatran. O prolongamento máximo dos tempos da coagulação é detectado na altura do pico da concentração plasmática (cerca de 2 horas) e depois decai. Doze horas após administração, a coagulação encontra-se ainda inibida em cerca de 50%. Não apresenta antídoto específico.
Em caso de procedimento invasivo, a interrupção por 24 horas permite a redução dos níveis plasmáticos para 25%. Em doentes com risco hemorrágico aumentado ou com cirurgias que requeiram uma hemostase completamente normal, o dabigatran deve ser interrompido 2-4 dias antes da cirurgia. Em doentes com risco hemorrágico alto, deve ser obtido um TT previamente à cirurgia, que deve ser adiada até à completa normalização do TT. Se o TT não se encontrar disponível, o TTPA, embora menos sensível, pode ser usado.
Na profilaxia do TEV em cirurgia ortopédica, foi avaliado em 2 estudos de fase III (Re-model e Re-novate) que concluíram ser o dabigatran no mínimo tão eficaz e seguro como a enoxaparina (40mg/dia) nas artroplastias do joelho e da anca. No entanto, no estudo Re-mobilize mostrou uma eficácia inferior à enoxaparina (30 mg 2 x dia – regime norte-americano).
No tratamento do TEV agudo, o dabigatran (150mg 2xdia) foi comparado aos anticoagulantes orais durante 6 meses, após uma fase inicial de anticoagulação injectável, num estudo de fase III (Re-cover), tendo sido demonstrada não inferioridade em relação à eficácia, sem diferenças na segurança. Encontram-se a decorrer estudos de fase III na prevenção secundária de TEV após um tratamento inicial de 6 meses com anticoagulantes, e em comparação com a varfarina (Re-medy) ou placebo (Re-sonate).
Na prevenção do AVC em doentes com fibrilhação auricular, o dabigatran em duas doses fixas (110 ou 150mg /12 horas) foi comparado aos anticoagulantes orais (Re-ly). Na dose inferior, mostrou eficácia semelhante à varfarina com menos complicações hemorrágicas, sendo que com a dose superior se mostrou mais eficaz e com complicações hemorrágicas similares.
Encontra-se em avaliação num estudo de fase II (Re-deem) na prevenção secundária no síndrome coronário agudo em comparação com dupla antiagregação.
O dabigatran encontra-se actualmente aprovado na UE na profilaxia primária do TEV em cirurgia electiva de substituição do joelho ou da anca.
3.4. COMPLICAÇÕES HEMORRÁGICAS – TRATAMENTO
O uso de qualquer que seja o anticoagulante (independentemente do mecanismo de acção, da via de administração ou da necessidade de monitorização de rotina) encontra-se associado a aumento do risco de hemorragia.
Ao contrário da heparina (HNF ou HBPM) e dos anticoagulantes orais, cuja acção pode ser revertida pela protamina e vitamina K respectivamente, a maior parte destes novos anticoagulantes não têm antídotos (com excepção para o idrabioparinux).
O tratamento das hemorragias associadas a estes novos anticoagulantes é pois problemático, sendo escassa a informação no sentido de criar protocolos de actuação baseados na evidência.
Para além de medidas gerais de orientação e tratamento do doente hemorrágico:
– avaliação da situação do doente e estabilização hemodinâmica do mesmo;
– avaliação de causas mecânicas da hemorragia que possam levar a procedimentos invasivos de controlo da hemorragia;
– avaliação das alterações da hemostase;
– interrupção imediata da medicação anticoagulante;
poderá estar indicado o uso de agentes hemostáticos, com destaque para o uso de FVIIa recombinante, concentrados de complexo protrombinico activados na inexistência de antídoto disponível.
Embora não seja necessária a monitorização por rotina, esta pode ser relevante em situações clínicas como hemorragias graves (hemorragia intracerebral), potencial overdose, ou cirurgia de emergência.
Os inibidores da trombina são mais fáceis de controlar porque afectam as provas básicas da coagulação (nomeadamente TT, TTPA, TCE). No entanto, na interpretação dos testes é essencial o conhecimento da hora de administração do dabigatran, relativamente ao tempo de colheita da amostra. Os resultados obtidos em amostra colhida 2 horas após administração, diferem substancialmente dos resultados obtidos 8 a 12 horas após. O TT é particularmente sensível ao efeito do dabigatran. Em concentrações superiores (>600 ng/ml), excede o tempo máximo dos coagulómetros, sugerindo que o TT é demasiado sensível para monitorização de urgência. Pode estar indicado no entanto, como método mais sensível, para determinar se algum dabigatran residual se encontra presente. O TTPA pode variar de acordo com o tipo de coagulómetro e sensibilidade dos reagentes. Na terapêutica crónica com dabigatran 150mg 2 vezes ao dia, o pico médio de TTPA é aproximadamente 2 vezes superior ao do controlo; Doze horas após a última toma, o TTPA médio é 1.5, com menos de 10% dos doentes apresentando TTPA com valores 2 vezes superiores ao normal. O TTPA pode ser útil na monitorização, embora os resultados devam ser interpretados com cuidado devido a uma menor sensibilidade do teste, sobretudo a altas concentrações de dabibatran.
No caso dos inibidores do factor Xa será de recomendar um teste de avaliação da actividade anti-Xa.
Não estão ainda completamente definidos os testes de monitorização mais convenientes para cada novo anticoagulante, nem os níveis considerados como terapêuticos. É pois urgente esta definição, fundamental na ajuda às medidas de controlo ou de profilaxia da hemorragia.
